醫(yī)師報(bào)：精準(zhǔn)阻斷 早期干預(yù) 阿茲夫定為新冠疫情防控提供有力武器

新冠疫情對人們的健康和生產(chǎn)生活都帶來了巨大的影響，截至2022年8月，全球超過5.8億患者感染，死亡人數(shù)超過640萬；截至2021年12月，因新冠疫情暴發(fā)導(dǎo)致的超額死亡人數(shù)約1490萬。而病毒的持續(xù)變異，更是對疫情的徹底結(jié)束帶來了層層阻礙。

根據(jù)流感大流行經(jīng)驗(yàn)，新冠口服抗病毒藥是解決疫情防控的重要一環(huán)。日前，我國首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)、具有全球?qū)＠?.1類治療新冠肺炎小分子口服藥物阿茲夫定誕生，填補(bǔ)了我國醫(yī)藥行業(yè)在治療新冠病毒肺炎領(lǐng)域的空白，同時也為我國科學(xué)防控疫情、保障人民健康提供有力支撐。第九版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》強(qiáng)調(diào)“關(guān)口前移”的理念，治療方案中加入了抗病毒小分子藥物的使用。8月9日，國家衛(wèi)健委已印發(fā)通知，將阿茲夫定片納入新型冠狀病毒肺炎診療方案，用于治療普通型成年新冠肺炎患者。

阿茲夫定這個備受關(guān)注的新冠肺炎小分子口服藥物究竟是如何抗病毒的？它的療效和安全性究竟如何？9月3日，在第14屆中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師大會暨感染科醫(yī)師能力提升培訓(xùn)班上，復(fù)星醫(yī)藥特設(shè)專題會環(huán)節(jié)，阿茲夫定新冠適應(yīng)癥研發(fā)牽頭PI、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院張福杰教授就阿茲夫定抗新冠病毒的機(jī)制、國內(nèi)外臨床研究結(jié)果帶來了詳細(xì)介紹。北京大學(xué)第一醫(yī)院王貴強(qiáng)教授擔(dān)任本環(huán)節(jié)的主持。

“扶正祛邪”雙途徑作用機(jī)制為療效奠定基礎(chǔ)

“既往研究顯示，初次新冠病毒暴露后患者通常在 5~6天（潛伏期）內(nèi)出現(xiàn)癥狀。在呼吸道中，在癥狀發(fā)作時或發(fā)病的第一周觀察到病毒載量峰值，隨后下降，這表明在癥狀發(fā)作前或前5天內(nèi)具有最高的傳染性潛力?！?/p>

張教授介紹，在新冠肺炎治療方面，目前有三類藥物備受關(guān)注：小分子藥物、核苷類藥物、抗體類藥物。其中，口服抗病毒小分子藥物給藥方便、價格適中，對變異病毒株仍顯著療效，是新冠肺炎防控的重要武器，阿茲夫定便是其中的口服抗病毒小分子核苷類似物。

阿茲夫定為廣譜RNA病毒抑制劑，可抑制新型冠狀病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），阻斷RNA的延伸。因RNA合成被阻斷，沒有誘導(dǎo)病毒或宿主突變風(fēng)險(xiǎn)?！八哉f我們用抗病毒藥對于那些已經(jīng)復(fù)制的病毒是無效的，只能阻止正在復(fù)制中的病毒，所有抗病毒藥都個工作原理?！睆埥淌谡f。

此外，胸腺對維持正常的免疫功能十分重要，阿茲夫定減少胸腺病毒載量，激活CD4 +和CD8 +細(xì)胞，調(diào)控炎癥因子如IL-1β，INF-γ，TNF-α和IL-6的釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)和器官損傷。

3項(xiàng)全球臨床試驗(yàn)證實(shí)阿茲夫定有良好療效和安全性

在2020年疫情暴發(fā)初期，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所昆明實(shí)驗(yàn)中心彭小忠教授和蔣建東院士聯(lián)合開展了體外實(shí)驗(yàn)，證明阿茲夫定對照瑞德西韋，對于新冠病毒抑制作用相當(dāng)。隨后Ⅰ期試驗(yàn)觀察了單次給藥安全性、耐受性及藥代的動力學(xué)，以及多次給藥、餐前餐后等系列研究，證實(shí)阿茲夫定1~5 mg在感染患者中安全耐受。

“截止目前，阿茲夫定已在中國、俄羅斯、巴西開展過抗新冠病毒的全球臨床試驗(yàn)。”張教授介紹，我國的研究是由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院牽頭、全國11家中心參與的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，是新藥最高標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)。研究入選18~75歲輕型和普通型患者，阿茲夫定/安慰劑5 mg/d，治療7~14 d，主要療效指標(biāo)是病毒載量。共納入327例患者，治療過程中未發(fā)生死亡。

研究結(jié)果顯示，將試驗(yàn)組受試者按基線病毒載量log值＞2、3、4進(jìn)行亞組分析，可以看到基線病毒載量越高，其抑制病毒作用越強(qiáng)，阿茲夫定治療后第5天病毒載量下降顯著高于對照組，有助于康復(fù)者應(yīng)盡快出艙，到社區(qū)進(jìn)行居家健康觀察。

地壇醫(yī)院單中心數(shù)據(jù)也是如此，試驗(yàn)組受試者在第3、5和7天時病毒載量下降值均大于對照組，且第5天具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€病毒載量log值≥3的受試者，第5天病毒載量下降差值阿茲夫定組是對照組的17.7倍。

在安全性方面，與對照組相比，沒有發(fā)生三級以上的不良反應(yīng)和死亡。兩組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也沒有顯著性差異。說明阿茲夫定的耐受性和安全性良好。

巴西開展的研究是評價阿茲夫定在18歲以上中度到重度感染患者中的療效和安全性。主要觀察第15天的臨床癥狀改善。研究共納入180例受試者，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組受試者最終臨床狀態(tài)改善比例顯著高于對照組受試者，且核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間均顯著低于對照組受試者。

俄羅斯的研究納入314例中型感染患者，觀察第7天時癥狀改善的比例和時間。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床病情得到改善的比例遠(yuǎn)高于對照組（40.43%與10.87%），且臨床狀態(tài)改善時間顯著低于對照組（10 d與13 d）。在安全性方面，兩組沒有顯著性差異。

綜上3個臨床試驗(yàn)結(jié)果，可以看到，阿茲夫定有早期抑制病毒的作用，明顯降低病毒載量；能改善臨床癥狀，縮短住院時間，減少轉(zhuǎn)陰時間，且安全性良好。有助于康復(fù)者應(yīng)盡快出艙，到社區(qū)進(jìn)行居家健康觀察。

張教授表示，新冠病毒感染后，有效控制病毒，可降低傳播風(fēng)險(xiǎn)，也就有效的控制疾病的發(fā)生發(fā)展。除了通過抗病毒治療降低重癥和危重癥風(fēng)險(xiǎn)，減少癥狀外，未來該藥還將在特殊人群，如兒童、肝腎功能衰竭等患者做進(jìn)一步研究。同時暴露后預(yù)防，早期干預(yù)等也值得進(jìn)一步探索。期待進(jìn)一步挖掘藥物的臨床應(yīng)用價值，為疫情防控添磚加瓦。

王貴強(qiáng)教授在總結(jié)中表示，疫苗接種和抗病毒小分子藥物都是疫情防控策略改變的重要因素。阿茲夫定目前已上市并已增補(bǔ)到了第九版的治療方案中，為新冠肺炎的治療提供了一個非常好的武器。未來希望在臨床實(shí)踐中不斷完善藥物在新冠救治中的作用。